Fonction de la déchirure et altérations de la couche lipidique chez les patients souffrant de sécheresse oculaire atteints de maladie chronique du greffon contre l'hôte | œil

Fonction de la déchirure et altérations de la couche lipidique chez les patients souffrant de sécheresse oculaire atteints de maladie chronique du greffon contre l'hôte | œil

Anonim

Abstrait

Objectif

Étudier les modifications de la couche lipidique du film lacrymal chez les patients transplantés de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) présentant une sécheresse oculaire (DE) associée à une maladie chronique du greffon contre l' hôte (GVHC) et comparer avec les destinataires d'une HSCT sans DE.

Les méthodes

Nous avons mené une étude prospective chez 10 patients HSCT atteints de DE associés à la cGVHD et chez 11 patients HSCT sans DE. Nous avons effectué le test de Schirmer, des examens du temps de rupture du film lacrymal, un test de coloration du colorant de la surface oculaire et du test d’expression de meibum, ainsi qu’un interférométrie de la couche lipidique du film lacrymal DR-1. Les images interférométriques DR-1 de la surface du film lacrymal se sont vu attribuer un «grade DR-1» conformément au système de classement de la gravité de Yokoi. Les grades DR-1 ont été analysés en fonction de la présence ou non de DE, de fibrose conjonctivale et de cGVHD systémique.

Résultats

Le degré de sévérité moyen du DR-1 chez les patients atteints de DE lié au cGVHD (groupe DE / cGVHD; 3, 9 ± 0, 9) était significativement plus élevé que chez les patients sans DE après HSCT (groupe non-DE / non-GVHD; 1, 3 ± 0, 6; P < 0, 05). Le grade DR-1 chez les patients HSCT atteints de fibrose conjonctivale était significativement plus élevé que chez les patients sans fibrose conjonctivale ( p <0, 05). Lorsque la gravité de l'ED a été classée conformément à la recommandation du rapport 2007 de Dry Eye Workshop, nos résultats ont montré une corrélation entre la sévérité de la DE et de la DR-1 ( r = 0, 8812, p <0, 0001).

Conclusion

L'interférométrie DR-1 peut être applicable au diagnostic du DE et à l'évaluation de sa progression après le HSCT.

introduction

La sécheresse oculaire (DE) est une complication majeure de la maladie chronique du greffon contre l' hôte (GVHC) et a un impact significatif sur la qualité de vie. 1, 2, 3, 4, 5, 6 La couche lipidique lacrymale pré-cornée contrôle l’évaporation lacrymale et la DE après transplantation de cellules souches hématopoïétiques peut être associée à des modifications de la couche lipidique lacrymale, comme d’autres types de DE ou d’autres surfaces oculaires. les troubles. 7, 8 Le test de Schirmer est la méthode standard pour diagnostiquer le DE associé à la cGVHD, mais il est invasif, peut provoquer une irritation et un larmoiement réflexe, ainsi que des résultats faux négatifs ou faux positifs. 9 L' interférométrie non invasive de la couche lipidique lacrymale est une méthode utile pour évaluer la gravité de la DE. 7, 8, 9, 10, 11, 12 Cependant, aucun rapport sur les changements dans la couche de lipides lacrymaux avec des cas de DE associés à la cGVHD n'a été publié à ce jour.

Dans cette étude, nous avons utilisé l'interférométrie DR-1 au niveau de la couche lipidique lacrymale pour étudier et classer les modèles d'interférence de la couche lipidique du film lacrymal chez les patients atteints de DE en raison de la GVHC, et nous avons comparé les résultats avec ceux de patients n'ayant pas développé de DE après HSCT.

matériaux et méthodes

Dans cette étude prospective et comparative, nous avons analysé 18 yeux de 10 patients présentant un DE associé à la cGVHD (groupe DE / cGVHD; âge médian: 48, 0 ans; fourchette: 30 à 63 ans; trois hommes, sept femmes) et 19 yeux de 11 Patients appariés selon l'âge et le sexe qui n'ont pas développé de DE après la HSCT (groupe non-DE / non-GVHC; âge médian: 43, 8 ans; intervalle: 24 à 64 ans; trois hommes, huit femmes). Nous avons exclu deux yeux de patients du groupe DE / cGVHD qui ne répondaient pas aux critères de DE et trois yeux atteints de blépharite de patients du groupe non DE / non-GVHD. Le temps médian de suivi après la GCSH était de 31, 9 mois pour le groupe DE / cGVHD et de 26, 8 mois pour le groupe non DE / non-GVHC. Des gouttes oculaires topiques comprenant des larmes artificielles, de la vitamine A et des gouttes oculaires de sérums autologues ont été instillées cinq fois par jour immédiatement après le diagnostic de DE après HSCT. Le temps médian de suivi entre le diagnostic de DE et le premier examen était de 15, 2 ± 12, 0 mois (extrêmes: 3–38 mois) pour le groupe DE / cGVHD. Les maladies primaires et les stades de la maladie étaient également bien équilibrés entre les deux groupes. Nous avons utilisé les critères de diagnostic globaux pour le DE, qui sont basés sur la recommandation du rapport 2007 de l’atelier sur la sécheresse oculaire internationale. 13 Les patients ayant des antécédents d'occlusion ponctuelle lacrymale chirurgicale ou spontanée, d'allergies, de dysfonctionnement simple de la glande de Meibomius (MGD), de médicaments pour le glaucome, d'utilisation de lentilles cornéennes ou de toute autre chirurgie oculaire, y compris une chirurgie réfractive ou une radiothérapie des yeux, ont été exclus, de même que les patients blépharite infectieuse, troubles du clignement des yeux, troubles de l’ouverture du couvercle ou de la congruence globe / paupière, ou autres troubles de la surface oculaire. En outre, les patients atteints de trachome et de pemphigoïde cicatriciel oculaire ont également été exclus. La recherche a suivi les principes de la Déclaration de Helsinki et un consentement éclairé a été obtenu de tous les sujets. L’approbation de la procédure d’examen par le comité d’éthique / IRB a été obtenue pour cette étude.

Coloration vitale de la surface oculaire

Les scores de coloration à la fluorescéine et à la Rose Bengale pour la surface oculaire ont été obtenus à l'aide de la méthode de coloration double vitale. 14 Les deux colorations ont été notées sur une échelle de 0 à 9. 14, 15 Le système de notation van Bijsterveld a été utilisé pour la coloration Rose Bengal. En bref, la surface oculaire était divisée en trois zones: la conjonctive nasale, la cornée et la temporale. Un score de 0 à 3 points a été utilisé pour chaque zone, avec un score minimum possible de 0 et un score total maximum de 9 points. Une coloration ponctuelle rare a été donnée à 1 point. La coloration plus dense ne couvrant pas la totalité de la zone se voit attribuer 2 points. La coloration de Rose Bengal sur toute la zone a reçu 3 points. Pour la coloration à la fluorescéine, la cornée a été divisée en trois zones égales supérieure, moyenne et inférieure. Chaque zone avait un score de coloration allant de 0 à 3 points, comme avec la coloration Rose Bengal, et les scores de coloration totale minimale et maximale étaient respectivement de 0 et 9 points. La présence de taches rares dans une zone a été évaluée à 1 point; puncta fréquent ne couvrant pas toute la zone a été marqué comme 2 points; et ponctuer la coloration couvrant toute la zone a été marqué comme 3 points.

Test de fonction de déchirure

Le temps de rupture du film lacrymal (TBUT) a été mesuré trois fois et la valeur médiane a été calculée. 14 Le test de Schirmer a été réalisé à l'aide de bandelettes standard (Alcon, Fort Worth, Texas, USA) placées dans le sac conjonctival inférieur pendant 5 min sans anesthésie.

Sécrétions de glandes de Meibomius

La MGD a été évaluée par un examen minutieux à la lampe à fente des orifices glandulaires, par des modifications de la jonction cutanéo-muqueuse et par l’expression numérique des lipides de Meibomius. Le même médecin (YO) a appuyé doucement sur les paupières inférieures pour exprimer les lipides de Meibomius. La viscosité de Meibum a été classée comme décrit par Shimazaki et al. 16 Brièvement, pour évaluer l’obstruction de l’orifice de la glande de Meibomius, une pression digitale a été appliquée sur le tarse inférieur et l’expression de la sécrétion de Meibomius (meibum) a été notée comme suit: degré 0, le meibum clair s’exprime facilement; degré 1, le meibum nuageux est exprimé avec une légère pression; degré 2, le meibum nuageux est exprimé avec une pression plus que modérée; et grade 3, le meibum ne peut pas être exprimé même avec la pression forte.

Diagnostic de sécheresse oculaire

Le diagnostic et la classification de la maladie DE en fonction de la gravité ont été réalisés conformément à la recommandation du rapport 2007 de l'atelier international sur la sécheresse oculaire. 13

Diagnostic de la cGVHD

Tous les patients de notre étude ont rempli les critères de consensus révisés pour la cGVHD. 17 En résumé, le diagnostic de la GVHC nécessite ce qui suit: (1) une distinction avec la GVH aiguë, (2) la présence d'au moins une manifestation distinctive (par exemple, le kératoconjonctif sicca) confirmée par une biopsie pertinente ou d'autres tests pertinents (par exemple, le test de Schirmer). dans le même organe ou dans d’autres, et (3) l’exclusion d’autres diagnostics possibles.

Interférométrie de couche lipidique DR-1 ® avec film lacrymal

Des micrographies interférométriques sans contact de la surface du film lacrymal ont été enregistrées à l'aide du système d'interférométrie de couche lipidique de film lacrymal DR-1 ® (Kowa, Tokyo, Japon). L'interférométrie DR-1 ® enregistre la lumière spéculaire à partir de la surface de déchirure. La lumière provenant d'une source de lumière blanche est réfléchie par un demi-miroir, focalisé par une lentille et utilisée pour éclairer la surface déchirée. La lumière spéculaire de la surface de la déchirure retourne à travers le demi-miroir vers une caméra à dispositif à couplage de charge qui produit une image sur le moniteur du dispositif. Deux polariseurs et une lame quart d'onde permettent d'éliminer toute lumière inutile réfléchie par la lentille et de détecter uniquement la lumière spéculaire réfléchie par le liquide lacrymal. La caméra est focalisée sur une zone de 2, 2 × 3, 0 mm de la cornée centrale, de sorte qu'une zone circulaire de 8 mm de diamètre est observable. Les images d'interférence de couche lipidique ont été enregistrées immédiatement après un clignotement complet et ont été imprimées à l'aide d'une imprimante vidéo couleur. La classification de la couche lipidique était telle que décrite précédemment: grade 1, couleur légèrement grise, distribution uniforme; grade 2, couleur un peu grise, distribution non uniforme; grade 3, quelques couleurs, distribution non uniforme; grade 4, nombreuses couleurs, distribution non uniforme; grade 5, surface cornéenne partiellement exposée. 7 Il a été démontré que cette échelle de notation était bien corrélée avec le degré de DE. 7 Les images DR-1 ont été analysées par quatre enquêteurs indépendants (YB, NT, EG et DM) qui n'ont pas collecté les données de modèle de brouillage (MS, MN et MS) ni procédé à l'examen DE (YO). L'état clinique des patients a été masqué pour l'analyse. Lorsque trois médecins ou plus sur quatre se sont mis d'accord sur la classification, nous avons analysé la relation entre la note et le score obtenu à l'examen DE. 7

Fibrose conjonctivale

Nous avons diagnostiqué une fibrose conjonctivale chez des patients atteints de fibrose sous-conjonctivale, de raccourcissement fornix, de symblepharon et / ou d'ankyloblepharon. 18, 19 Nous avons évalué ces résultats en utilisant la microscopie à lampe à fente lors d'un examen de routine.

analyses statistiques

Le test non paramétrique de Mann – Whitney a été utilisé pour comparer les deux groupes. Le test de classement de Spearman a été réalisé pour analyser la corrélation entre les grades de DR-1 et la gravité de l'ED chez les patients recevant une HSCT et ayant développé une cGVHD avec DE, ainsi que des patients recevant une HSCT n'ayant pas développé d'infection par la GVHD ou leur DE. Une valeur de p <0, 05 était considérée comme statistiquement significative.

GraphPad Instat 3 (logiciel GraphPad, San Diego, Californie, États-Unis) a été utilisé pour l'analyse statistique.

Résultats

Les Tableaux 1 et 2 résument les caractéristiques démographiques des patients DE atteints de GVhD et de sujets non-DE sans GVVD. Dans le groupe DE / cGVHD, le degré de gravité moyen des images DR-1 était de 3, 9 ± 0, 9, ce qui était significativement supérieur à celui du groupe non DE / non-GVHC (1, 3 ± 0, 6; P <0, 05; tableau 3). . Tous les patients DE dans cette étude avaient la cVGH, et aucun des patients non-HSCT HS n'en avait. Chez certains patients DE, atteints de cGVHD, le score de sévérité était aussi élevé que le grade 5, et l'examen DR-1 a révélé un film lacrymal irrégulier, des zones exposées de la surface de la cornée et des zones sèches (Figure 1). La figure 2 montre une empreinte interférométrique représentative d'un œil sec avec un patient atteint de cGVHD présentant un changement de couche lipidique DR-1 de grade 3. La figure 3 montre une impression d'interférométrie représentative d'un sujet normal. Lorsque la gravité de l'ED a été classée conformément à la recommandation du rapport 2007 de Dry Eye Workshop Report13, nos résultats ont montré une forte corrélation entre la sévérité de la maladie DE et les grades de DR-1 ( r = 0, 8812, p <0, 0001; figure 4).

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Schéma d'interférométrie de la surface du film lacrymal d'une femme de 59 ans, 24 mois après la HSCT. Fibrose conjonctivale (+). Changement de grade 5 DR-1 avec un film lacrymal irrégulier, des zones d’exposition à la surface de la cornée et plusieurs grandes zones sèches (cas 9).

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Schéma d'interférométrie de la surface du film lacrymal d'une femme de 50 ans, 19 mois après la HSCT. Fibrose conjonctivale (+). DR-1 grade 3 (cas 10).

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Motif interférométrique de la surface du film lacrymal du contrôle normal, une femme de 50 ans. Notez la régularité du film lacrymal et le niveau 1 du modèle d'interférométrie lipidique gris – blanc homogène et uniforme.

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Corrélation entre les scores de gravité DE et les grades de couche lipidique du film lacrymal DR-1. Test de rang de Spearman non paramétrique. Test des coefficients de corrélation. γ = 0, 8812, p <0, 0001. ' n ' indique le nombre de patients.

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Nous avons également examiné si le score DR-1 était en corrélation avec la gravité de la cGVHD. L'implication conjonctivale dans la GVH est un marqueur distinct de la GVH systémique grave. 19 Chez les sujets HSCT atteints de fibrose conjonctivale, le score moyen de DR-1 était de 4, 7 ± 0, 7 ( n = 9 yeux). En revanche, le score était de 1, 9 ± 1, 0 chez les receveurs de greffe HSCT sans fibrose conjonctivale ( n = 28 yeux). La différence était statistiquement significative ( p <0, 05; tableau 4).

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Conclusion

Dans cette étude, nous avons constaté que les grades des profils d’interférence de la couche lipidique du film lacrymal mesurés par interférométrie DR-1 dans le groupe DE / cGVHD (3, 9 ± 0, 9) étaient significativement supérieurs à ceux du groupe non-DE / non-GVHD ( 1, 3 ± 0, 6). De plus, les notes moyennes du DR-1 chez les sujets témoins normaux appariés selon l'âge et le sexe étaient de 1, 2 ± 0, 5 (âge médian: 45, 1 ans; fourchette de 30 à 69 ans; trois hommes, huit femmes; figure 3). Des différences statistiquement significatives entre le grade DR-1 chez les patients atteints de fibrose conjonctivale et les patients non atteints ont également été observées. De plus, il existait une forte corrélation entre la sévérité de la maladie DE et les grades de DR-1 (Figure 4).

DE est une complication majeure après HSCT. 1, 3, 18 Il a été démontré que les motifs d’interférence de la couche lipidique lacrymale sont fortement corrélés à la sévérité du DE et que la couche lipidique devient épaisse entre les grades 2 et 4 en cas de DE. 9, 11 Ici, les grades 3, 4 et 5 ont été observés uniquement dans le groupe DE / cGVHD, et les grades 1 et 2 ont été notés dans le groupe non DE / non-GVHD, comme indiqué par Yokoi et al auparavant. Lorsque la gravité de la DE a été classée conformément à la recommandation du rapport d’atelier sur la sécheresse oculaire 2007, nos résultats ont montré une forte corrélation entre la gravité de la maladie DE et la note DR-1.

Goto et Tseng et al. 10, 11 ont rapporté que la couche lipidique épaisse dans les yeux présentant un déficit en larmes d'origine aqueuse résultait du retard de propagation de la dispersion des lipides, ce qui conduisait à une répartition inégale du film lipidique. Yokoi et ses collaborateurs 7 ont précédemment signalé qu'une carence lacrymale aqueuse était associée à des grades DR-1 plus élevés en raison du mouvement des lipides lacrymaux dans des zones dépourvues du composant aqueux du film lacrymal, ce qui entraînait un grade interférométrie plus élevé et une couche lipidique plus épaisse. Dans notre étude, 38, 9% des yeux étaient de grade 5 selon l'interférométrie de couche lipidique DR-1. Tous les yeux sauf un avaient une expressibilité de grade 2 ou 3 de la glande de Meibomius avec un déficit aqueux sévère, ce qui a entraîné des modifications importantes du grade 5 avec l'exposition de la cornée aux examens DR-1. Dans l'ED associée à la GVHC, nous avons noté une MGD sévère au moment de l'apparition de la maladie, en plus d'une carence en larmes aqueuse. Nous pensons que la déficience aqueuse en déchirure et le type évaporatif DE coexistent dans la cGVHD. Tous les sujets présentaient des lésions épithéliales de la surface oculaire relativement plus importantes avec des scores plus élevés en fluorescéine et Rose Bengal. Des niveaux de DR-1 plus élevés chez les sujets DE avec déficit aquatique sévère en dépit de la présence de sécrétions non exprimables de la glande de Meibomius peuvent être expliqués par la libération de lipides de la membrane cellulaire dans le film lacrymal en raison des lésions épithéliales étendues. Cependant, trois yeux (16, 7%) présentaient un score de DR-1 de grade 3 modéré, un score d’expressibilité du meibum de grade 3 faible et des scores de test de Schirmer faibles. Dans un autre cas, la note DR-1 était de 5, alors que le score MGD était de 2. D'autres études sont nécessaires pour clarifier ces divergences.

Tous les DE dans cette étude présentaient une instabilité des larmes avec un faible score TBUT, ce qui pourrait être dû à l'interaction de plusieurs processus physiopathologiques. L'une des possibilités est l'évaporation excessive des larmes résultant d'un déficit en lipides, car 61, 1% des glandes de meibomius ne pourraient pas être exprimées chez nos patients. Bien que la pathogénie de la MGD dans la cGVHD soit controversée, la fonction de la glande de meibomius a été gravement endommagée chez les patients atteints de DE et de cGVHD graves, entraînant une évaporation des larmes et un TBUT faible. 3 Des niveaux élevés de DR-1 dans les sept yeux de quatre patients atteints de GVHC (changements au 5ème rang) ont probablement résulté en raison de l'obstruction totale des canaux de meibomius par une fibrose de GVHD autour des canaux de meibomius. Comme la MGD est un facteur de risque de DE, la gravité de la DE est plus grave dans la physiopathologie de la DE liée à la cGVHD, qui est différente du type de DE avec déficit aqueux simple. L'autre explication des faibles scores TBUT peut être associée à un état DE déficient en mucine. En effet, nous avons signalé précédemment que les cellules caliciformes conjonctivales et l'expression de l'ARNm de MUC5AC diminuaient la cGVHD. Les problèmes d’interaction entre le film lacrymal et la surface oculaire de la GVHC résultant d’irrégularités de la cornée et de la conjonctive, tels que mis en évidence par le score élevé de fluorescéine et de Rose Bengal, peuvent expliquer la perturbation de la stabilité du film lacrymal.

Les lipides sont des cibles potentielles des radicaux oxydants. 12 Le stress oxydatif dans les cellules sanguines chez les souris est perceptible trois semaines après la GCSH et est plus élevé chez les souris recevant des cellules spléniques allogéniques que chez celles recevant des cellules syngéniques greffées, ce qui est compatible avec une association entre le stress oxydatif et la GVHD. 21 Étant donné que les dommages par rayonnement sont associés à la production d'espèces oxygénées activées 22, l'irradiation corporelle totale effectuée avant HSCT peut affecter les cibles des radicaux oxydants, y compris la couche lipidique lacrymale.

Nous avons constaté que les profils d'interférence de la couche lipidique du film lacrymal DR-1 étaient altérés de manière significative chez les patients atteints de cGVHD atteints de fibrose conjonctivale et de cGVHD. Conformément à nos observations, Danjo et Hamano ont précédemment rapporté le grade DR-1 chez des patients atteints de la maladie de Sjögren. 23 Les valeurs rapportées des notes DR-1 pour le syndrome de Sjogren (SS) étaient beaucoup plus basses que les notes DR-1 de notre document, ce qui suggère que la sévérité de l'ED associée à la GVHC. Dans notre étude, des niveaux plus élevés d'interférométrie de couche lipidique DR-1 ont été observés chez les patients DE atteints de cGVHD, par rapport aux patients atteints de DE et n'ayant aucun antécédent de GVHD, tels que les patients SS et d'autres types simples de maladie DE. Nous pensons que les notes DR-1 les plus élevées observées dans cette étude pourraient être représentatives d'un DE grave associé à une GVH pourrait être lié à un DE grave avec conjonctivite cicatrisante. Nous observons également que les patients atteints d'autres maladies de la conjonctive cicatrisantes, telles que la pemphigoïde cicatricielle oculaire, présentent des grades DR-1 élevés similaires à ceux de la maladie DE chez la cGVHD (observation non publiée).

La fibrose conjonctivale survient après la GVH conjonctivale avec formation de pseudomembranes, en raison de la perte de l'épithélium conjonctival. L’atteinte conjonctivale dans la GVH est un marqueur de la GVH systémique grave. 19 Dans notre étude, les patients atteints de GVHC atteints de fibrose conjonctivale présentaient des complications systémiques et un pronostic médiocre à la suite d'une HSCT. Ainsi, le grade DR-1 peut également être un outil utile pour prédire les complications systémiques.

En conclusion, les degrés d'interférométrie de la couche lipidique DR-1 chez les patients atteints de GVHD atteints de DE grave étaient nettement plus élevés que ceux des patients sans DE et n'ayant aucun antécédent de GVHD après HSCT. L'interférométrie lipidique des larmes DR-1 est un test non invasif, qui peut être un outil utile pour surveiller l'apparition et la progression de la DE associée à la cGVHD. Le grade DR-1 semble également être un marqueur de gravité prometteur pour la cGVHD. D'autres études analysant l'association potentielle entre les grades de DR-1 et différentes options thérapeutiques enrichiront sans aucun doute notre compréhension des modifications pathologiques de la couche de film lipidique lacrymal dans la cGVHD.

Divulgation / conflit d'intérêts

Aucun.